Sonne, Meer, Homeschooling, Australien: Das war bisher das Leben der zehnjährigen Anya. Doch nun haben ihre Eltern nach Jahren des Reisens entschieden, in ihre Heimat Frankreich zurückzukehren, und Anja muss zum ersten Mal in ihrem Leben eine öffentliche Schule besuchen.

Direkt am ersten Tag bekommt sie einen Fußball an den Kopf geschossen. Als sich niemand dafür entschuldigen will, entsteht sofort ein handgreiflicher Streit. Mit den Fußball-Jungs hat sie es sich somit von Anfang an verscherzt. Anya wird zur Außenseiterin, was sie nicht mal wirklich stört. Aber Zoé, Nils und Jade, die weder zu den seilspringenden Mädchen, noch zu den Fußballern, noch zu den Kartenspielern gehören, nehmen sich ihrer an.

Anya fühlt sich dann doch wohl in ihrem neuen Freundeskreis, auch wenn sie gerne mit Nathan, dem Sohn der Direktorin, befreundet wäre. Dieser will jedoch vor seinen Freunden nicht zugeben, dass er Anya ebenso mag und sich sogar heimlich mit ihr trifft. Also schmiedet Anya mit ihren Freunden und ohne Nathans Hilfe einen Plan, wie sie sich einen Platz auf dem Schulhof, der fast komplett von den Fußballern eingenommen wird, erobern können.

Es entsteht ein richtiger Kampf unter den Schülern. Die Lehrer vermögen es nicht, die Meute im Zaum zu halten. Bald spaltet sich die Klasse strikt nach Geschlecht auf. Der Machtkampf schaukelt sich immer weiter hoch. Die anfänglich kindlichen Spielereien sind zu handgreiflichen und psychischen Schikanen geworden. Die Eltern vertrauen der Schulleitung nicht mehr, die Situation in den Griff zu bekommen. Nur Anya und Nathan finden zwischen den Fronten schließlich zueinander. Doch sie müssen ihr großes Geheimnis für sich behalten, denn sollte herauskommen, dass sie eigentlich ineinander verliebt sind, würden sie von ihrer jeweiligen Gruppe verstoßen. Auf der Klassenfahrt überschreitet der Kampf der Geschlechter eine Grenze und bringt sogar eines der Kinder in Lebensgefahr.

„Mädchen gegen Jungs“ ist der dritte Spielfilm der französischen Regisseurin Hafsia Herzi, die ihre Karriere 2007 als Schauspielerin begann, nachdem sie bereits 2002 als Kind einen ersten Filmauftritt hatte. Für ihre Rolle der Rym in Abdel Kechiches Film „Couscous mit Fisch“ wurde Hafsia Herzi 2007 in Venedig und 2008 bei den Césars als beste Nachwuchsdarstellerin ausgezeichnet. 2010 begann Hafsia Herzi, auch hinter der Kamera zu arbeiten, mit großem Erfolg: Auf einen Kurzfilm folgten zwei Spielfilme, die sogleich beide bei den Filmfestspielen in Cannes liefen.