Sam „Ace“ Rothstein (Robert De Niro) ist der König der Buchmacher. Seine Intelligenz, sein Perfektionismus und seine Beherrschtheit sind legendär. Dank dieser Tugenden wählt die Italomafia ihn aus, ihr Vorzeigecasino, das Tangiers in Las Vegas, zu leiten – obwohl er kein Italiener ist. Zögernd nimmt Ace die neue Herausforderung an und wächst dabei schon bald über sich hinaus. Mit seinem wachsamen Auge optimiert er die sprudelnden Geldströme: Sam entlarvt jeden noch so ausgebufften Falschspieler, feuert unfähige Mitarbeiter und schmiert einflussreiche Politiker. Die Mafiosi in Chicago kassieren in Ruhe ab und sind zufrieden.

Das perfekt organisierte Räderwerk gerät jedoch ins Stottern, als zwei Menschen Aces Wege kreuzen: Zunächst taucht sein Jugendfreund Nicky Santoro (Joe Pesci) auf. Nicky ist ein Mann fürs Grobe, den die Bosse geschickt haben, um Sam den Rücken freizuhalten – und um ihn zu kontrollieren. Doch Nicky nutzt seine Freiheiten aus und wirtschaftet in die eigene Tasche. Zur gleichen Zeit verliebt Ace sich in die Edelprostituierte Ginger McKenna (Sharon Stone), die sich auf eine unglückliche Zweckehe mit dem Casinochef einlässt, obwohl sie noch immer ihrem Zuhälter Lester Diamond (James Woods) hörig ist und ihm größere Geldsummen zukommen lässt.

Rasend vor Eifersucht, lässt Ace den Zuhälter verprügeln, worauf Ginger aus Rache mit Aces vermeintlich bestem Freund Nicky ins Bett geht. Doch damit verletzt Nicky den Ehrencodex der Mafia und zieht den Zorn der Bosse auf sich. Als Sam einen unfähigen Casinomitarbeiter feuert, der seinen Job nur als Schwager eines einflussreichen Politikers aus Las Vegas bekam, ist das der Anfang vom Ende.

Unterstützt von dem renommierten Titeldesigner Saul Bass, der unter anderem den visuellen Stil vieler Hitchcock-Filme prägte, inszenierte Martin Scorsese sein dreistündiges Meisterwerk über den Aufstieg und Fall der Mafia in Las Vegas als hypnotische Bilder- und Informationsflut.

In der Hauptrolle, die von dem real existierenden Gangster Tony „The Ant“ Spilotra inspiriert ist, demonstriert Robert De Niro erneut seine Wandlungsfähigkeit. Auch die weiteren Rollen sind glänzend besetzt mit Joe Pesci und James Woods; eine großartige Leistung zeigt Sharon Stone, für deren Rolle ursprünglich Madonna vorgesehen war. „Casino“ zählt zu den größten kommerziellen Erfolgen Scorseses.